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男女有别!科学家发现特定生长激素受体基因变异会使男性较长寿

2020-07-25


男女有别!科学家发现特定生长激素受体基因变异会使男性较长寿

近日发表于科学期刊《Science Advances》的一篇研究中,科学家发现一种男性常见的基因突变和寿命长短相关。虽然这项基因突变目前看来对女性几乎没有影响,但让人类对于目前所知不多的寿命相关基因有更多的了解。研究与寿命有关基因也许能让往后科学家以模仿这些基因作用的机制方式研发药物,进而达到延长人类寿命的效果。然而,要达到这样的目标仍需要时间与更多研究。

不难想像,近几世纪来人类寿命大幅延长主要是环境与生活方式改变所造成,先天基因的影响并非主因。1875 年时德国人平均寿命不到 39 岁,但今日德国人平均寿命已超过 80 岁。寿命大幅增加的主因当然不是因为短短数百年间基因变异的演化效果,而是因为乾净饮用水普及、现代医疗的进步等生活方式的改变,让平均寿命得以延长。

这并不代表基因对于寿命延长来说无足轻重,基因仍会影响人类的寿命,只是程度较小。近年许多研究都显示,同卵双胞胎寿命比异卵双胞胎来得相近,也有研究显示近亲之间的寿命相近度比远亲来得高。然而,在大规模的研究中科学家却发现,人类 DNA 中只有很少数的基因和寿命有明显关联。美国埃尔伯特爱因斯坦医学院遗传学家 Nir Barzilai 就坦言,这样的发现实在令人非常失望。

不过,当研究人员继续从基础生物学中所得到的线索往下探寻,就发现在许多物种中,动物体型的大小和寿命有关。Nir Barzilai 的同事,以色列海法大学(University of Haifa)遗传学家 Gil Atzmon 表示,不管是在狗、果蝇或小鼠中,体型较小的通常可以活得比较久。

这样的发现让科学家转移注意力开始研究会让人类身体成长的分子,其中最重要的是一种由脑部产生并且随着体内循环转移的激素,也就是我们熟知的生长激素(growth hormone)。

生长激素在体内会和细胞表面的生长激素受体(receptor)结合,产生讯号促使细胞成长。除此之外,细胞本身也会产生称为「生长因子」(growth factors)为讯号。

全世界大约有四分之一的人生长激素受体基因带有突变,也就是有部分的基因缺失(deletion)。这些出现缺失的基因依旧可以产生具功能的生长激素受体,只是形态上有些微不同。一项在 2000 年左右进行的研究就提出,这些基因变异可能导致带有基因变异的儿童身高较矮。综合先前研究中所发现身高与寿命之间微妙的关係,Atzmon 博士与研究团队开始思考,这个可能让人变得比较矮的基因变异是不是也同时影响了人的寿命长短?

研究团队以先前 Barzilai 博士研究的对象,总共 567 名超过 60 岁的阿什肯纳兹犹太(Ashkenazi Jews)老人与他们的儿女生长激素受体基因进行定序。结果在 12% 超过 100 岁的男性生长激素受体基因中找到突变,比超过 70 岁的男性生长激素受体基因出现突变的机率高了 3 倍;但在女性受测者中,这样的现象在各个年龄层组别中比例相差不大。

研究团队再进一步检测几组分别来自美国、法国、门诺派社区长寿老人的基因,将受测人数提升至 814 位。在这 3 组长寿老人的组别中,都发现了相同的现象。也就是说,男性的生长激素受体基因突变和寿命的增长相关。

寿命与身高的关联複杂

美国斯克里普斯转译科学研究所(Scripps Translational Science Institute)基因资讯学主任 Ali Torkamani 认为这些研究成果颇具说服力。并未参与此项研究的 Torkamani 博士也表示,这是第一次科学家确认了生长激素受体与寿命的关联。

荷兰莱登大学(Leiden University)医学中心遗传学家 P. Eline Slagboom 也认为其中一定有些故事,但她对于这些研究结果态度稍微保留,认为这项研究的样本数较少,且只有男性展现出该现象。这也表示仍有许多问题留给后续的研究者继续探索。

早在 2008 年时,Barzilai 与研究团队就发现了另一个和成长相关的基因突变和寿命延长相关,而且这一个基因突变只对女性有影响。当时的成果和近期的这项研究结合,显示出寿命延长在不同性别中或许是分别由不同基因路径调控。但到目前为止,科学家还不了解其中分别是那些机制,这个问题牵涉範围太大了。

除此之外,目前研究成果也显示,寿命与身高的关联远比科学家目前所触及的还要複杂许多。照目前的研究假设的话,带有基因突变而较长寿的男性身高应该也要比较矮,然而,事实却和假设背道而驰,带有该基因突变的男性身高似乎还高了约 1 英吋。

对此,研究团队推测该基因突变会在男性体内引发原本刺激成长的讯号路径中一连串下游变化,使细胞对低浓度生长激素变得比较不敏感;然而当生长激素快速提升,细胞接收到这些讯号后,反而是带有该突变的男性比不带有该突变的男性体内细胞分裂得更快速。也就是说,这些带有突变的生长激素受体会将这些讯号放大。

带有该突变的生长激素受体特性会使得男孩们在青少年时期成长迅速,因为那时他们体内生长激素正盛;但到成年时生长激素下降,他们细胞分裂速度变慢,细胞内可能就不再自行製造刺激生长的分子。

许多研究都已经表示过多的生长激素讯号会加速老化的过程,其中一种解释是细胞内资源需要同时分配给生长与修复作用,生长旺盛的同时会排挤修复资源,因而造成老化加速。生长激素受体带有突变的男性体内可能因为有较多资源分配到修复作用上,因此减缓老化速度。

近年来医生会以生长激素来增强患者的体力并让他们维持年轻活力,而现在 Barzilai 博士也从研究结果中发现,维持体内低浓度的生长激素可能真的是有效的长寿策略。

研究团队目前希望能够以降低老人生长激素浓度,藉此模拟这项基因突变所造成的效果。目前已经在动物实验中以糖尿病药物每福敏(metformin)得到不错的成果。对此,Barzilai 博士表示,这些研究成果或许不久后就能在现实中应用。




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